玫瑰痤疮是一种好发于面中部、主要累及面部血管及毛囊皮脂腺单位的慢性炎症性疾病，临床表现多样，主要包括面部潮红、持续性红斑、毛细血管扩张、丘疹和脓疱以及增生肥大等。其顽固性与反复性一直是临床治疗的难点。

近来越来越多研究表明，肥大细胞在各型玫瑰痤疮发病中发挥重要作用，其通过释放各种炎症因子导致皮肤血管舒张、血管生成和组织纤维化，因此稳定肥大细胞、抑制炎症反应可能是治疗玫瑰痤疮的有效途径之一。

肥大细胞参与玫瑰痤疮发病机制

肥大细胞广泛分布于表皮下方，靠近神经末梢和血管。MAS相关的G蛋白偶联受体X2(MRGPRX2)是一种主要在人类皮肤肥大细胞中表达的G蛋白偶联受体，可介导肥大细胞的激活。

在紫外线等触发因素刺激下，位于角质形成细胞上的Toll样受体2(TLR2)被激活，其过度表达导致角质形成细胞释放激肽释放酶5(KLK5)，KLK5水解抗菌肽前体生成抗菌肽-37(LL-37)，LL-37及神经末梢释放的炎性介质P物质(SP)、垂体腺苷酸活化酶激活多肽(PACAP)等神经肽可通过MRGPRX2激活肥大细胞，活化的肥大细胞释放组胺、类胰蛋白酶和其他介质，放大免疫反应，促进玫瑰痤疮的发展。同时组胺等又可以刺激各种神经肽释放，因此肥大细胞活化与神经炎症之间形成了相互加重的恶性循环。

玫瑰痤疮临床分为4种类型，包括毛细血管扩张型(ETR)、丘疹脓疱型(PPR)、肥大增生型(PHR)和眼型玫瑰痤疮，多项研究定量分析表明在玫瑰痤疮所有亚型中肥大细胞的密度均显著增加，ETR和PPR病人尤其明显。ETR主要表现为毛细血管扩张和持续性红斑，肥大细胞可产生各种促进血管生成的因子，包括血管内皮细胞生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)等，这些因子直接刺激血管内皮细胞的迁移及增殖，促进新生血管形成，同时FGF可间接降解结缔组织基质，为新生血管形成提供空间。

此外，肥大细胞释放的组胺还可以引起血管舒张及血管通透性增加，最终导致血管扩张，红斑形成。在PPR中，肥大细胞主要充当前哨细胞，通过诱导释放趋化因子及增加局部血管通透性使中性粒细胞募集，启动炎症反应。PHR是在红斑及毛细血管扩张的基础上皮脂腺肥大增生并纤维化形成的，肥大细胞释放的组胺和类胰蛋白酶还可以通过趋化成纤维细胞、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)等增强皮肤纤维化，同时肥大细胞也可通过VEGF、FGF促进成纤维细胞的增殖，诱导皮肤出现增生肥大等表现。在眼型玫瑰痤疮中，目前认为其与肥大细胞分泌的MMP-9等炎症因子的增多相关。

总之，肥大细胞通过参与免疫应答、神经炎症、 血管生成和纤维化等过程促进玫瑰痤疮的发生发展。 

肥大细胞相关的玫瑰痤疮疗法探讨

1、现有疗法稳定肥大细胞的机制探讨：

青蒿素： 

青蒿素(artemisinin，ART)是从青蒿中提取出来的抗疟药，具有抗炎和抗血管生成的作用。Yuan等提出ART可通过抑制血管生成改善玫瑰痤疮红斑的症状。Wang等对130例丘疹脓疱型玫瑰痤疮病人进行随机分组，实验组及对照组各75例，实验组每天两次局部外用1%蒿甲醚乳剂(ART制剂)，治疗4周时有效率为87.1%，治疗8周时复发率2.4%；对照组外用3%甲硝唑凝胶，治疗4周时有效率为80.0%，复发率21.6%。此研究证实局部外用ART制剂可有效治疗人类受试者丘疹脓疱型玫瑰痤疮并可显著抑制其复发率。

Cheng等在最新研究中证明了在全身性过敏反应小鼠模型中的ART可以发挥稳定肥大细胞的作用。ART能够抑制PLC-γ1/IP3R信号转导通路从而阻断免疫球蛋白E(IgE)诱导的肥大细胞脱颗粒。因此，ART不仅具有抗炎、抗血管生成的作用，而且还可作为肥大细胞稳定剂发挥作用，这为其治疗玫瑰痤疮提供了更充实的理论依据。

羟氯喹： 

目前研究表明羟氯喹具有抗炎、免疫抑制及日光保护效应。Li等在最新研究中发现羟氯喹可以抑制玫瑰痤疮小鼠肥大细胞的浸润和蛋白酶的表达，从而减轻皮肤炎症。肥大细胞的活化是通过Ca2+依赖性信号转导的，羟氯喹通过抑制局部Ca2+内流减少肥大细胞的激活，从而减少趋化因子的产生，为羟氯喹治疗玫瑰痤疮提供了新的理论依据。

0.03%酒石酸溴莫尼定凝胶： 

0.03%酒石酸溴莫尼定凝胶为α肾上腺素受体激动剂，可使外周血管收缩，从而改善由血管扩张引起的面部红斑。但对于溴莫尼定凝胶改善红斑的机制目前尚未完全阐明，之前多数学者认为其作为一种血管收缩剂对红斑的改善是暂时性的，在使用后30min内即可减轻红斑，3~6h作用达到高峰，随后效果逐渐减弱。但是近期多项研究发现，在小鼠模型中，溴莫尼定凝胶明显减少了病变处肥大细胞的数量，并显著降低了肥大细胞酶mRNA的水平，这肯定了溴莫尼定凝胶改善红斑的长期疗效。

肉毒素： 

目前大多数研究认为肉毒素(BoNT A)通过抑制注射部位的乙酰胆碱和血管活性肠肽的释放，从而减少血管舒张，缓解玫瑰痤疮红斑与潮红。然而，Park在大鼠实验中的数据表明，BoNT A可降低肥大细胞活性和数量。随后Choi等研究表明，人类和小鼠肥大细胞表达可溶性N-乙基马来酰亚胺敏感性因子附着型蛋白受体(SNARE)蛋白，包括突触体相关蛋白-25和囊泡相关膜蛋白，它们参与囊泡与突触前膜的对接与融合。BoNT A通过裂解SNARE蛋白阻断囊泡的胞吐作用，从而抑制肥大细胞脱颗粒。即BoNT A不仅可以抑制神经源性炎症，还可以直接作用于肥大细胞，从而更加强调了BoNT A治疗玫瑰痤疮的优势。

强脉冲光(IPL)： 

IPL是一种非相干光源，可有效地治疗玫瑰痤疮引起的持续性红斑及血管扩张。目前认为IPL治疗玫瑰痤疮的机制包括选择性光热效应和光生物调节。选择性的光热效应包括以血红蛋白为靶点破坏扩张的血管及减少皮脂腺的分泌，这是IPL治疗玫瑰痤疮的主要理论基础。但是光生物调节的效果仍不清楚。Jiang等在实验中证实了特定波长的IPL可以抑制肥大细胞活化，经过IPL处理的小鼠肥大细胞相关酶和生物标志物水平有显著下降趋势，组胺、胰蛋白酶、MMP-9、LL-37等炎症因子的产生减少，从而抑制下游的炎症反应，这说明IPL也可作为一 种肥大细胞稳定剂改善玫瑰痤疮症状。

2、作用于肥大细胞的玫瑰痤疮新型疗法探讨： 

色甘酸钠：

色甘酸钠是目前广泛应用于临床的肥大细胞稳定剂之一，主要用于治疗过敏性疾病，在皮肤科领域，口服色甘酸钠主要用于治疗肥大细胞增多症相关疾病；外用4%色甘酸钠乳膏也可用于治疗皮肤肥大细胞增多症和特应性皮炎。Muto等证实了系统性应用色甘酸钠在玫瑰痤疮样炎症小鼠模型中的疗效，连续4d向实验组小鼠腹膜内注射色甘酸钠，对照组注射0.9%氯化钠溶液，之后使用LL-37诱导小鼠玫瑰痤疮样炎症，最终结果显示，用色甘酸钠预处理的小鼠没有发生玫瑰痤疮样炎症。

另外有临床实验结果显示，对10例玫瑰痤疮病人进行简单随机分组，实验组及对照组各5例，实验组每天两次局部外用4%色甘酸钠眼用溶液，对照组外用0.9%氯化钠溶液，在治疗8周前后对病人进行面部红斑评分(CEA)，实验组治疗前后CEA差值的平均值为−1.6，对照组为−0.8。以上实验证明色甘酸钠作为肥大细胞稳定剂治疗玫瑰痤疮有广阔的应用前景。

薰衣草提取物：绿原酸异构体

薰衣草及其提取物在医疗保健方面具有较高应用价值，大量研究表明其具有美白、抗炎、抗微生物、抗血管生成等功效。绿原酸异构体是薰衣草中提取的一种具有生物活性的化合物，包括异绿原酸A(3，5-二咖啡酰奎宁酸)及异绿原酸C(4，5-二咖啡酰奎宁酸)。Roh等在最新研究中发现绿原酸异构体在体外可减轻玫瑰痤疮样炎症反应，他们实验表明在肥大细胞的培养液中加入异绿原酸A及异绿原酸C溶液孵化1h后，肥大细胞酶mRNA表达水平显著降低，并且推测异绿原酸A和C可能通过降低KLK5的活性来抑制LL-37的激活而影响肥大细胞脱颗粒，这为开发绿原酸异构体用于治疗玫瑰痤疮提供了理论基础。

天然香豆素：蛇床子素

蛇床子素是一种天然香豆素，存在于药用植物蛇床花中，具有抗炎、抗肿瘤、抗过敏等功效。Callahan等在小鼠实验中发现蛇床子素可减轻玫瑰痤疮样反应，蛇床子素一方面通过变构修饰调节MRGPRX2的激活，另一方面降低MRGPRX2在肥大细胞表面和细胞内的表达水平。

总之蛇床子素通过作用于MRGPRX2抑制肥大细胞早期脱颗粒和晚期炎症因子的释放，这为开发蛇床子素治疗玫瑰痤疮提供了理论支持。同时实验结果表明，肥大细胞只有暴露于高浓度的蛇床子素(72µmol/L和144µmol/L)时，才会产生显著的抑制效应，因此对于蛇床子素的治疗浓度及其临床应用的安全性仍需大规模临床实验证实。

n-3多不饱和脂肪酸(n-3PUFAs)：

n-3PU-FAs的主要来源是鱼类和贝类，在心血管疾病、过敏性疾病和神经退行性疾病及肿瘤等疾病的治疗中可发挥作用。近年来，其在维持皮肤健康和改善皮肤状态方面的潜能越来越受到关注。

Shen等在最新研究中提出n-3PUFAs可以通过抑制肥大细胞活化来部分减轻玫瑰痤疮相关的症状。肥大细胞通过FcRI受体(高亲和力IgE受体)结合B细胞分泌的IgE，IgE与FcRI受体的相互作用启动信号级联反应，最终导致肥大细胞脱颗粒。N-3PUFA可通过改变肥大细胞膜脂筏的特性来抑制FcRI信号传导阻断肥大细胞活化，通过竞争性抑制减少细胞因子及趋化因子的产生，此过程已在多项临床和实验研究中得到证实。因此n-3PUFAs的膳食补充剂有可能成为玫瑰痤疮安全有效的临床治疗候选药物。

总结与展望

玫瑰痤疮顽固且反复发作的特点给临床治疗带来很大的困难，并且由于皮损处于面部，对病人的社交生活也造成极大影响。因此进一步阐明发病机制并且积极寻找确切的药物治疗靶点是目前医学界亟待解决的重要问题。肥大细胞参与玫瑰痤疮的发病机制复杂，同时现有策略很难彻底治愈相关症状，还需不断探索其确切发病机制及新的治疗手段。

参考文献：

1.王慧,郭书萍.肥大细胞在玫瑰痤疮发病机制及治疗措施中的研究进展[J].安徽医药,2024,28(10):1918-1921.

2.ROY S,CHOMPUNUD NA AYUDHYA C,THAPALIYA M,et  al.Multifaceted MRGPRX2：new insight into the role of mast  cells in health and disease[J].J Allergy Clin Immunol,2021,148(2):293-308.

3.HAMWI GAL,RIEDEL YK,CLEMENS S,et al.MAS-related G  protein-coupled receptors X (MRGPRX)：Orphan GPCRs with  potential as targets for future drugs[J].Pharmacol Ther，2022,238:108259.

4.其他文献略。