糖原贮积病（GSD）是一种罕见的遗传性代谢紊乱疾病，会导致体内糖原贮积障碍，肝脏和（或）肌肉是主要受累部位。根据突变酶的不同，GSD可分为多种类型，不同类型的GSD发病年龄、临床表现和严重程度有所差异。其中，Ib 型由于葡萄糖-6-磷酸转移酶T1缺陷引起，多在1岁前起病，患者可出现严重低血糖和消化系统症状，且超过70%的 Ib 型患者经内镜检查证实患有炎症性肠病（IBD）。广东省人民医院儿科杨敏教授团队和广州市妇女儿童医疗中心消化科龚四堂教授团队联合开展研究，探索了GSD相关IBD的潜在机制，文章于近日在线发表于Advanced Science。

研究共招募了来自中国23个省的477名受试者，其中150名为临床诊断的GSD（年龄1-26岁）。GSD分型情况为：Ia型（n=58，38.67%）、Ib型（n=39，26.00%）、III型（n=21，14.00%）、IX型（n=20，13.33%）、VI型（n=7，4.67%）、IV型（n=3，2.00%）和0型（n=2，1.33%）。另有137名为GSD患者的健康直系亲属（作为家庭对照），190名为来自中国7个省份的1-9岁健康儿童（作为无关对照）。

研究发现，GSD患者常见的胃肠道并发症有厌食、呕吐、腹泻、黏液/血便、腹痛和腹胀， GSD-Ib 患者中发生率高达77.8%。

消化道症状活跃的患者内镜下表现为单发或多发散在的大、深、圆形溃疡或炎性假息肉、梗阻和狭窄，这些表现与典型的IBD内镜表现有很大不同。

研究人员还对GSD患者和健康对照的粪便样本进行了16S rRNA基因测序，并对结肠黏膜进行了单细胞RNA测序，观察肠道微生物和结肠黏膜间的相互作用对GSD患者并发IBD的潜在影响。结果发现，GSD患者的肠道菌群香农指数显著降低、潜在致病性增加，兼性厌氧菌的比例显著增加，厌氧菌的百分比相应降低。进一步的分析显示，GSD患者的肠道微生态失衡主要是由于GSD本身导致，与未煮过的玉米淀粉（UCCS）等外部因素无关。GSD导致异质性的口腔致病性细菌在肠道增生，使肠道微生物态成熟延迟和结肠巨噬细胞聚集。

随后，研究人员使用队列元数据分析、基于scRNA的结肠黏膜分析和动物模型研究等进一步探索了肠道微生物群在GSD相关IBD中的介导作用，认为肠道病原菌的生长和肠道微生物群的发育迟缓促进了巨噬细胞的激活和积累。GSD患者存在一个独特的高表达CCL4L2的巨噬细胞群，能对肠道中的致病菌做出反应，介导上皮细胞的炎症作用。CCL4L2-VSIR 轴的过度激活导致上皮细胞中黏蛋白相关基因（如AGR2和ZG16）的表达增加，调节黏膜屏障功能，介导了 GSD-Ib 型患者IBD的发生进展。

总之，这项研究显示GSD-Ib 相关IBD的发病机制可能是由肠道菌群驱动的。微生物群、免疫细胞和上皮细胞之间的平衡紊乱导致CCL4L2-VSIR通路激活。因此，针对肠道菌群失调和/或 CCL4L2-VISR 轴或有可能用于治疗 GSD 相关性 IBD。

参考文献：

Lan J, Zhang Y, Jin C, et al. Gut Dysbiosis Drives Inflammatory Bowel Disease Through the CCL4L2-VSIR Axis in Glycogen Storage Disease. Adv Sci (Weinh). 2024;11(30):e2309471. doi:10.1002/advs.202309471