代谢相关脂肪性肝炎（MASH）是导致慢性肝病，甚至是肝癌的罪魁祸首之一。MASH的治疗目标在于延缓肝纤维化的进展，减少肝癌发生，从而延长患者寿命。Denifansta是一种口服脂肪酸合成酶抑制剂，可避免新的脂肪生成，阻断MASH病情进展的关键途径。

近日，The Lancet Gastroenterology & Hepatology发表一项研究结果显示，denifanstat可使MASH消退，疾病活动度、肝纤维化等获得具有统计学和临床意义的显著改善。研究结果支持denifanstat进入3期临床进一步验证其疗效。

截图来源：The Lancet Gastroenterology & Hepatology

FASCINATE-2是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、2b期临床试验，在不同国家的100个临床医学中心开展。研究纳入经活检确诊的MASH成人患者168例，所有患者均符合：（1）非酒精性脂肪性肝病活动性评分（NAS）≥4分；（2）脂肪变形、小叶肝炎和肝细胞气球样变单项评分至少为1分；（3）2期或3期（F2/F3）肝纤维化。

研究人员将患者以2：1的比例随机分配接受50 mg的denifanstat（112例）或安慰剂（56例），每天一次，持续治疗52周。

研究结果显示，denifanstat组和安慰剂组分别有38%（42/112）和16%（9/56）的患者NAS评分改善至少2分且无肝纤维化恶化（P=0.0035）。

▲治疗第52周时，denifanstat组（绿色）和安慰剂组（紫色）NAS评分改善至少2分且无肝纤维化恶化患者比例（图片来源：参考文献[1]）

Denifanstat组和安慰剂组分别有26%（29/112）和11%（6/56）的患者MASH消退、NAS评分改善至少2分且无肝纤维化恶化（P=0.0173）。

▲治疗第52周时，denifanstat组（绿色）和安慰剂组（紫色）MASH消退、肝纤维化未恶化、NAS评分改善至少两分患者比例（图片来源：参考文献[1]）

文章指出，该研究中肝纤维化改善的患者比例，以及有2个或以上肝纤维化阶段的改善程度均优于其他同研究阶段的口服药物。此外，denifanstat还能够增加甘油三酯中多不饱和脂肪酸水平，降低低密度脂蛋白胆固醇水平，这意味着其可能有益于心脏代谢。

安全性方面，治疗后常见不良反应为干眼、脱发，与药物相关的不良反应均为1~2级。

文章表示，本次在已发生F2~F3期肝纤维化的MASH受试者中，观察到denifanstat组在两个关键研究指标上均优于安慰剂组，患者耐受性好，用药安全可接受。特别是MASH消退、肝纤维化未恶化、NAS评分改善至少两分这一指标的设定，与美国FDA指南草案《非酒精性脂肪性肝炎伴肝纤维化：治疗药物的开发》中提出的描述肝纤维化改善和MASH消退指标相似。当前研究结果将有力推动denifanstat进入3期临床研究。

参考资料

[1] Loomba, Rohit et al.Denifanstat for the treatment of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2b trial. The Lancet Gastroenterology & Hepatology, October 10, 2024.DOI: 10.1016/S2468-1253(24)00246-2