H3K27ac被广泛认为是活性增强子的代表性表观遗传标记，但其在代谢功能障碍相关脂肪变性肝病(MASLD)发病机制中的调控机制仍不清楚。

2024年10月4日，安徽医科大学朱勇、朱华庆、中国科学技术大学张步春共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Genome-Wide Profiling of H3K27ac Identifies TDO2 as a Pivotal Therapeutic Target in Metabolic Associated Steatohepatitis Liver Disease”的研究论文。该研究对高脂饮食(HFD)诱导的MASLD模型中的H3K27ac活性和转录组分析进行了全基因组比较研究。

在MASLD大鼠中观察到H3K27ac密度显著增强，调控转录组发生大量改变。基于ChIP-Seq和RNA-Seq的综合分析，TDO2被确定为脂质异常积累的关键因素，由YY1促进的H3K27ac转录激活。此外，TDO2耗竭可有效预防肝脏脂肪变性。在机制方面，TDO2激活NF-κB通路促进巨噬细胞M1极化，代表MASLD进展中的一个关键事件。制备牛血清白蛋白纳米颗粒以提供别嘌呤醇(NPs-Allo)的缓释，从而抑制TDO2，具有出色的生物相容性和所需的靶向能力。静脉注射NPs-Allo可有效缓解HFD引起的代谢紊乱。这项研究从表观遗传和遗传角度揭示了TDO2及其潜在机制在MASLD发病机制中的关键作用。靶向H3K27ac-TDO2-NF-κB轴可能为异常脂质积累的发病机制提供新的见解，并为开发MASLD预防和治疗的新策略铺平道路。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD），又称非酒精性脂肪性肝病（NAFLD），是一种全球范围内日益流行的慢性肝病，其特征是脂质蓄积引起的肝细胞损伤和先天免疫细胞激活的慢性炎症。肝细胞中过量脂质的毒性促进免疫细胞的浸润和激活，导致炎症级联。这些基本细胞过程的共同作用驱动了MASLD的发病机制和进展。巨噬细胞作为研究最多的免疫细胞之一，已被广泛报道通过极化为促炎表型（M1极化）来驱动MASLD。超重、胰岛素抵抗、久坐的生活方式和饮食习惯的改变，以及遗传因素和肠道屏障功能紊乱等因素都已被确定会影响MASLD的发病机制。然而，MASLD的高患病率不能完全归因于环境因素或遗传因素。表观遗传因素在该疾病发生发展中的关键作用研究越来越紧迫，这是目前尚未完全阐明的关键临床挑战。

表观遗传是指在不改变底层DNA序列的情况下，基因表达的可遗传变化，可以介导基因与环境之间的串扰。组蛋白修饰是染色质的表观遗传调控因子，通过影响不同组蛋白之间或/和组蛋白与DNA之间的接触来影响染色质的高级结构。其中，H3K27ac（组蛋白H3的N末端27位赖氨酸残基的乙酰化）是一种具有代表性的活性增强子组蛋白修饰，已被证明通过与转录因子（TFs）结合来调节基因表达，参与多种疾病的进展，如阿尔茨海默病和扩张型心肌病。此外，最近的研究也表明H3K27ac在MASLD中的作用。例如，Liu等。提示Snail1可能通过调控H3K27去乙酰化、抑制脂肪酸合成酶表达，从而预防肥胖引起的MASLD。Liang等报道同型半胱氨酸可以增加H3K27ac，调控脂肪变性，但H3K27ac在MASLD发生发展中的具体作用机制尚不明确。

HFD诱导脂质代谢基因中H3K27ac标记增强子发生强烈畸变（图源自Advanced Science ）

TDO2主要在肝脏中表达，是一种血红素酶，可催化色氨酸(TRP)转化为犬尿氨酸(KYN)，这是犬尿氨酸途径的第一步和限速步骤。犬尿氨酸途径主要负责色氨酸代谢，将色氨酸转化为NAD+以及喹啉酸和犬尿氨酸等中间产物。据报道，异常的TDO2诱导的犬尿氨酸途径功能障碍与多种病理过程有关，包括癌症、自身免疫性关节炎和神经退行性疾病。最近人们认识到TDO2在HCC进展中起着关键的致癌作用。还有报道称，另一种同工酶IDO1的消耗会加重MASH和动脉粥样硬化合并症中的动脉粥样硬化，但不会影响肝脏疾病模式中，TDO2有助于平衡犬尿氨酸通路和炎症。然而，TDO2在MASLD发病机制中的功能意义和具体分子机制仍未得到充分定义。

小分子抑制剂的临床应用仍面临挑战，因为它们的靶向性差、效力低和不良事件多。纳米技术涉及的药物输送正在兴起，具有巨大的潜力，可以提高治疗效果，同时减少全身副作用。基于蛋白质的载体如牛血清白蛋白(BSA)显示出在纳米制剂中的应用潜力。白蛋白甚至已被美国食品和药物管理局(FDA)批准作为纳米药物载体，因为它具有多种优势。因此，高效基于蛋白质的纳米颗粒的开发为选择性抑制剂的精确和安全输送指明了方向。

在本研究中，作者研究了MASLD大鼠肝脏中增强子靶标H3K27acChIP-Seq和高通量RNA-Seq的全基因组模式，旨在确定与疾病相关的关键靶点。有趣的是，作者发现由YY1介导的H3K27ac转录激活的TDO2在MASLD中显着上调。TDO2的消融在体外和体内均显着缓解了肝脏脂肪变性。此外，TDO2通过激活KYN/AHR/NF-κB信号通路使巨噬细胞向M1极化转变，从而加速肝脏脂肪变性。载有TDO2抑制剂的BSA纳米颗粒(NPs-Allo)在HFD喂养的大鼠中表现出优异的治疗效果，代表了一种有前途的MASLD治疗策略。

参考消息：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202404224