随着时间的推移，衰老导致组织内细胞结构和特性发生不均衡变化，不仅扰乱了细胞内部的分子调控网络，也深刻影响了细胞在器官内的空间分布和相互作用。去年，国际顶尖学术期刊 Cell 发表了一篇题为：Hallmarks of aging: An expanding universe 的综述论文，该综述在之前的基础上提出了衰老的12个标志——基因组不稳定、端粒磨损、表观遗传改变、蛋白质稳态丧失、巨噬功能丧失、营养感知失调、线粒体功能障碍、细胞衰老、干细胞衰竭、细胞间通讯改变、慢性炎症和生态失调。这对于理解衰老的发生、发展以及如何干预衰老过程，具有巨大意义。总体而言，人们对衰老如何在空间层面引发组织和细胞退变的理解仍然有限，而在复杂时空背景下揭示衰老的核心驱动力，是衰老科学研究面临的重要挑战。

2024年11月4日，中国科学院动物研究所的刘光慧课题组与华大生命科学研究院的顾颖团队、中国科学院北京基因组研究所的张维绮课题组以及中国科学院动物研究所的曲静课题组合作，在Cell杂志在线发表了题为 Spatial Transcriptomic Landscape Unveils Immunoglobin-associated Senescence as a Hallmark of Aging 的研究论文。在这项研究中，研究人员首次构建了高精度的泛器官衰老空间导航图（命名为Gerontological Geography, 简称GG），揭示了组织结构失序和细胞身份丢失是多器官衰老的共性特征。研究不仅精确定位了多个器官中衰老的核心区域，还发现免疫球蛋白的积累是衰老的一个关键特征和驱动因素。这一发现为深入理解衰老的机制、预警和干预提供了新的科学基础。

为了探索不同器官衰老过程中的空间细胞和分子变化，研究团队选取了2月、4月、13月、19月和25月龄的小鼠（相当于人类从青年到老年），利用时空组学技术（Stereo-seq）对它们的海马体、脊髓、心脏、肺、肝脏、小肠、脾脏、淋巴结和睾丸等9个器官和组织进行了分析，最终形成了一张包含72个细胞类型的多器官衰老时空图谱（命名为Gerontological Geography，简称GG）。该图谱不仅能“看到”不同细胞内基因的表达情况，还能精确定位每个细胞的位置。

经过严格的质量控制，研究团队从103个组织样本中获得了1,535,191个高分辨率点，平均每个点1450个基因，不同组织类型存在差异。标记基因的注释鉴定出71种不同的斑点类型，对应于各种组织和器官中已知的细胞成分。研究团队描述了维持组织稳态和衰老的关键干细胞的空间属性，包括DG中的神经祖细胞和小肠隐窝中的肠干细胞。描述了核心功能细胞和基质细胞的分布，如胶质细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞和莱迪格细胞，它们分布在各组织和器官的间质和基质区域。此外，研究团队还绘制了重要免疫细胞的空间分布图，尤其是脾脏和淋巴结等免疫中心的免疫细胞，包括巨噬细胞、粒细胞、B 细胞、浆细胞和 T 细胞。

研究团队还引入了衰老敏感位点（Senescence-sensitive spot，SSS）作为研究衰老细胞及其与宏观和微观环境相互作用的概念框架。对 SSS 细胞和分子特征的分析表明，各种组织中产生免疫球蛋白的细胞优先定位在 SSS 附近，从而形成了一个促炎症的生态位。研究发现，SSS区域附近的组织结构熵增和细胞身份丢失现象更为明显。此外，特别是在免疫器官中，负责抗体合成的浆细胞及具有特定结构和功能的细胞是SSS微环境的主要构成，且这些细胞的免疫球蛋白相关基因表达水平随着与SSS距离的减小而升高。

此外，小鼠雌雄组织中的 IgG（一种关键的体液免疫因子）水平会随着年龄的增长而增加，关键是在人类组织中也是如此。从功能上讲，IgG 水平升高会诱导巨噬细胞和小胶质细胞进入衰老和促炎状态，进而加剧小鼠组织的衰老。有证据表明IgG可以促进脂肪组织的纤维化，因此，研究揭示了IgG在衰老背景下的双重作用：虽然它本身对免疫保护至关重要，但它的过度积累可能导致细胞衰老和慢性炎症，这两者都是衰老的特征。

鉴于发现人体组织中IgG水平随着年龄的增长而上升，研究团队提出免疫球蛋白驱动的过程可能代表了衰老的关键机制，称之为“免疫球蛋白相关衰老表型（IASP）”。“研究结果表明，针对IgG积累的干预措施，如清除抗体产生细胞，通过反义寡核苷酸（ASO）介导的FcRn消融，或中和IgG对效应细胞的促衰老作用，延缓了多器官衰老。同时，该研究结果提出了一个警告，即依赖于IgG抗体的治疗方法，如果过度使用，可能会诱发与衰老相关的缺陷。

该研究首次绘制了哺乳动物多器官衰老的空间转录组地图，揭示了组织结构紊乱和细胞身份丢失是衰老的关键标志，并精确定位了衰老敏感的核心区域及微环境特征。研究提出的免疫球蛋白相关衰老表型（Immunoglobin-associated Senescence Phenotype，简称IASP）不仅拓展了衰老科学的研究疆域，还为延缓衰老及防治相关疾病开辟了新路径。

IgG诱导巨噬细胞衰老和促炎反应并促进器官衰老 (研究团队供图)

该研究首次绘制了哺乳动物多器官衰老的空间转录组地图，揭示了组织结构紊乱和细胞身份丢失是衰老的关键标志，并精确定位了衰老敏感的核心区域及微环境特征。研究提出的免疫球蛋白相关衰老表型（Immunoglobin-associated Senescence Phenotype，简称IASP）不仅拓展了衰老科学的研究疆域，还为延缓衰老及防治相关疾病开辟了新路径。

空间转录组图谱揭示免疫球蛋白相关衰老表型

随着研究的深入，免疫球蛋白与机体衰老之间的联系将引发更多科学探究，例如：免疫球蛋白在衰老过程中的细胞起源、基因组层面的调控机制、是否针对自身抗原产生靶向中和活性、能否依据免疫球蛋白的累积评估人类生物学年龄、是否有潜力成为衰老相关疾病的标志物和驱动因素、能否通过靶向IgG或其下游通路干预衰老及相关疾病、基于抗体的免疫疗法是否可能因过度应用而加速机体衰老或退变。期待科技进步能逐步揭晓这些谜题。 

随着研究的深入，免疫球蛋白与机体衰老之间的联系将引发更多科学探究，例如：免疫球蛋白在衰老过程中的细胞起源、基因组层面的调控机制、是否针对自身抗原产生靶向中和活性、能否依据免疫球蛋白的累积评估人类生物学年龄、是否有潜力成为衰老相关疾病的标志物和驱动因素、能否通过靶向IgG或其下游通路干预衰老及相关疾病、基于抗体的免疫疗法是否可能因过度应用而加速机体衰老或退变。期待科技进步能逐步揭晓这些谜题。

这项研究可以表明，免疫球蛋白积累可以作为衰老的第13个标志物。它不仅让我们更深入地了解了衰老的机制，还为我们提供了延缓衰老的潜在策略——通过精准干预IgG，降低其表达水平，或许就能减缓衰老的进程。

中国科学院动物研究所刘光慧研究员、华大生命科学研究院顾颖研究员、中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员和中国科学院动物研究所曲静研究员为论文的共同通讯作者。中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院马帅“致一”研究员、中国科学院动物研究所冀喆君助理研究员、中国科学院动物研究所博士研究生张彬、首都医科大学宣武医院耿令令教授、中国科学院动物研究所/北京干细胞与再生医学研究院蔡雨生“致一”研究员、深圳华大生命科学研究院聂超研究员、中国科学院北京基因组研究所博士研究生李嘉明、中国科学院北京基因组研究所博士研究生左越晟、北京华大生命科学研究院孙宇哲副研究员和四川大学华西医院徐岗主治医师为论文的并列第一作者。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.019