尿路上皮癌病理学诊断

一、根治性肾输尿管全长切除/输尿管节段切除

（一）Ⅰ级推荐：

1、大体检查：

肿瘤部位、肿瘤大小

2、光镜下检查：

明确病变性质；组织学类型；肿瘤坏死及其比例；周围神经侵犯/脉管侵犯；切缘情况；伴有肉瘤样分化比例；大血管受累情况；淋巴结情况（如清扫）

明确病变性质：除需要明确是否为肿瘤性病变、肿瘤的良恶性之外，还需要尽可能明确病变的恶性程度，病理分级分为高级别及低级别两级，不再使用三级分类。因肿瘤存在异质性，肿瘤内高级别比例≥5%，归入高级别；高级别比例<5%，定义为低级别且伴有高级别成分（高级别成分<5%）。同时，病理报告还需要尽可能明确肿瘤浸润情况（浸润性/非浸润性）。对病理诊断困难者，建议提交上级医院会诊（提供原始病理报告以核对送检切片的准确性，减少误差；提供充分的病变切片或蜡块以及术中所见等）。

尿路上皮癌组织学亚型较多，病理报告中尽可能按照浸润性尿路上皮癌及非浸润性尿路上皮病变进行分类。其中浸润性尿路上皮癌包括：微乳头、巢状、大巢状、管状及微囊状、浆母细胞、肉瘤样、富于脂质、透明细胞、巨细胞、低分化等亚型；浸润性尿路上皮癌差异分化包括鳞状分化、腺样分化、滋养母细胞分化、Müllerian分化。非浸润性尿路上皮病变包括：尿路上皮乳头状瘤、内翻性尿路上皮乳头状瘤、恶性潜能未定的乳头状尿路上皮肿瘤、非浸润乳头状尿路上皮癌、尿路上皮原位癌；尿路上皮异型增生、乳头状尿路上皮增生、尿路上皮增生伴有恶性潜能未定的类型。前者因为诊断重复性差，后两者被认为是低级别乳头状尿路上皮癌的早期病变。组织学分型困难者，建议提交上级医院会诊（提供原始病理报告以核对送检切片的准确性，减少误差；提供充分的病变切片或蜡块以及术中所见等）。

病理分级（WHO 1973及2004/2016分级）

（二）Ⅱ级推荐：

1、免疫组织化学标志物检测：

用于组织学类型鉴别诊断、明确脉管和淋巴侵犯、肿瘤细胞增殖活性评估、靶向及免疫治疗效果预判等；

免疫组织化学：尿路上皮表达高分子量CK、CK5/6和p63等常见于鳞状上皮的标志，同时也表达部分腺上皮标志，如CK7和CK20等，鉴于目前国内病理科的实际检测水平，建议对于尿路上皮癌增加最常用的分子分型标志物组合CK5/6和CK20。尿路上皮癌较为特异和灵敏的标志物包括GATA-3、Uroplakin Ⅲ、Uroplakin Ⅱ、S100P。所有局部晚期或转移性尿路上皮癌患者建议进行HER-2蛋白表达检测，同时推荐所有术后经病理学诊断为肌层浸润性尿路上皮癌（≥pT₂期）的患者常规行HER-2蛋白表达检测。HER-2蛋白表达检测可协助筛选抗HER-2治疗（如HER-2-ADC类药物等）的潜在获益人群，为局部晚期或转移性尿路上皮癌患者提供可能的治疗方案。此外，在中/高危非肌层浸润性尿路上皮癌患者中，HER-2免疫组化表达对卡介苗灌注治疗患者的疗效具有一定预测意义，建议接受卡介苗灌注的患者，治疗前行HER-2蛋白表达检测，为临床诊疗决策提供可能的参考依据。临床研究证实，PD-L1高表达患者有较高的总反应率（ORR）,推荐准备做免疫检查点抑制剂治疗的尿路上皮癌患者进行PD-L1免疫组织化学染色，针对其结果判读，细胞学标本因无法准确评估间质细胞表达情况，推荐应用肿瘤比例评分（tumor proportion score,TPS），其余标本推荐应用联合阳性评分（combined positivity score,CPS）。

2、分子检测：

辅助判断病变性质及肿瘤复发风险及靶向治疗效果

分子检测：端粒逆转录酶（telomerase reverse transcriptase,TERT）启动子区域的激活突变和成纤维细胞生长因子受体3（fibroblast growth factor recptor 3,FGFR3）突变可用于尿路上皮癌的早期诊断和术后复发。荧光原位杂交（fluorescence in situ hybridization,FISH）可用于尿液标本中尿路上皮癌筛查及肿瘤复发的监测。HER-2 FISH检测结果虽并不能完全指导HER-2-ADC类药物单抗的用药，但是，FISH检测HER-2基因扩增状态仍具有一定的临床治疗指导意义，如FISH结果可能指导HER-2单抗药物的应用等。HER-2基因突变既可能成为尿路上皮癌治疗的靶分子，也可能成为抗HER-2单抗类药物和靶向HER-2的ADC类药物耐药的潜在机制。目前HER-2基因突变常用检测方法包括Sanger测序和二代测序法。近年来，对于尿细胞学分子检测也有一定进展，对尿沉渣进行FGFR3及TERT基因突变、ONECUT2及VM基因甲基化检测可提高尿细胞学阳性检测率。

二、膀胱根治性切除/膀胱部分切除

（一）Ⅰ级推荐：

1、大体检查：

肿瘤部位、肿瘤大小

2、光镜下检查：

明确病变性质和组织学类型；肿瘤坏死及其比例；周围神经侵犯/脉管侵犯；切缘情况；伴有肉瘤样分化比例；大血管受累情况；淋巴结情况（如清扫）

（二）Ⅱ级推荐：

1、免疫组织化学标志物检测：

用于组织学类型鉴别诊断、明确脉管和淋巴侵犯、肿瘤细胞增殖活性评估、靶向及免疫治疗效果预判等；

2、分子检测：

辅助判断病变性质及肿瘤复发风险及靶向治疗效果

三、诊断性电切/活检标本

（一）Ⅰ级推荐：

1、大体检查：

肿瘤部位、肿瘤大小、肿瘤数目、肿瘤外观、黏膜异常情况

2、光镜下检查：

明确病变性质和组织学类型：

肿瘤/非肿瘤；

良性/恶性；

组织学类型；

是否包含逼尿肌，有无肌层侵犯

肿瘤基底情况（如留取）

（二）Ⅱ级推荐：

1、免疫组织化学标志物检测：

用于组织学类型鉴别诊断、明确脉管和淋巴侵犯、肿瘤细胞增殖活性评估、靶向及免疫治疗效果预判等；

2、分子检测：

辅助判断病变性质及肿瘤复发风险及靶向治疗效果

四、细胞学标本

（一）Ⅰ级推荐：

1、大体检查：

送检尿液的量及性质

2、光镜下检查：

明确病变性质：

肿瘤/非肿瘤；

良性/恶性；

（二）Ⅱ级推荐：

1、免疫组织化学标志物检测：

用于组织学类型鉴别诊断、肿瘤细胞增殖活性评估、靶向及免疫治疗效果预判等；

2、分子检测：

辅助判断病变性质及肿瘤复发风险及靶向治疗效果

 与NCCN指南比较

2016版WHO尿路系统肿瘤分类

浸润性尿路上皮癌

浸润性尿路上皮癌伴不同分化：

鳞状分化

腺样分化

滋养细胞分化

苗勒型分化

浸润性尿路上皮癌，变异型：

巢状，包括大巢状

微囊型

微乳头状

淋巴上皮瘤样

弥漫性/浆细胞样/印戒细胞

肉瘤样

巨细胞型

未分化型

富于脂质型

透明细胞型

非浸润性尿路上皮癌：

尿路上皮原位癌

乳头状尿路上皮癌，低级别

乳头状尿路上皮癌，高级别

低度恶性潜能的乳头状尿路上皮肿瘤

尿路上皮乳头状瘤

内翻性尿路上皮乳头状瘤

尿路上皮增生

尿路上皮异型增生/非典型性

鳞状细胞癌

单纯鳞状细胞癌

疣状癌

鳞状细胞乳头状瘤

腺性肿瘤

腺癌，非特殊型：

• 肠型

• 黏液性

• 混合性

绒毛状腺瘤

脐尿管癌

苗勒型肿瘤

透明细胞癌

子宫内膜样癌

神经内分泌肿瘤

小细胞神经内分泌癌

大细胞神经内分泌癌

高分化神经内分泌瘤

副节瘤

间叶性肿瘤

横纹肌肉瘤

平滑肌肉瘤

血管肉瘤

恶性炎性肌纤维母细胞肿瘤

恶性血管周上皮样细胞肿瘤

恶性孤立性纤维性肿瘤

泌尿道淋巴造血系统肿瘤

 

其他肿瘤

上泌尿道肿瘤

起源于膀胱憩室的肿瘤

尿道尿路上皮肿瘤

恶性黑色素瘤

Skene，Cowper和Littre腺的癌

来自其他器官的转移性肿瘤和扩散性肿瘤

活检/TURBT标本的病理报告应详细说明：

肿瘤部位、组织学亚型、组织学分级、肿瘤范围和淋巴血管侵犯情况

示例：

尿路系统肿瘤，经尿道切除：

——高级别尿路上皮癌

▪ 肿瘤侵犯固有层

▪ 平滑肌层存在，肿瘤有侵犯

▪ 淋巴血管侵犯

▪ pT2

因肿瘤存在异质性，肿瘤内高级别比例≥5%，归入高级别；高级别比例<5%，定义为低级别且伴有高级别成分（高级别成分<5%）；

是否存在固有肌层(逼尿肌)，如果存在，是否被肿瘤侵犯；

存在或不存在邻近尿路上皮原位癌；

具有内翻生长模式的尿路上皮肿瘤应类似于上述乳头状肿瘤系统进行分级；

膀胱混合神经内分泌癌应具体说明存在的神经内分泌成分的类型和百分比；

除了描述固有层浸润的存在与否，报告应尽量描述固有层浸润的程度，如早期浸润/微浸润或更广泛的浸润。早期浸润与更广泛的固有层浸润的确切表征方法尚未定义/优化；然而，可以使用以下任一方法，如第8版AJCC癌症分期手册中所述：

<1个高倍视野或最大侵袭肿瘤直径≤1mm，或侵袭性肿瘤在粘膜平滑肌上方延伸到深度≤2mm。

关于膀胱切除标本的病理报告应详细说明：

肿瘤部位、组织学亚型、组织学分级、肿瘤范围和淋巴血管侵犯情况。

在确认临床显著的罕见亚型组织学、确认尿路上皮来源的转移癌以及在临床不一致的情况下，应寻求经验丰富的病理医生的咨询/重新审查。

参考文献及书籍：

1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南 2024[M]. 北京 ：人民卫生出版社， 2024.

2.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology （NCCN Guidelines）. Bladder Cancer. Version 2.2024