急性心肌梗死(MI)仍然是世界范围内的主要死亡原因之一，创新的MI治疗策略是心血管医学的一大挑战。热量限制(CR)是已知的预防与年龄相关的疾病和延长寿命的最有效的非药物干预措施。铬减少糖酵解和提高酮体代谢。然而，CR或酮体是否以及如何阻止心肌梗死的进展仍不清楚。

2025年2月17日，华中科技大学Wang Cheng、Huang Kai共同通讯在Circulation Research在线发表题为“β-Hydroxybutyrate Facilitates Postinfarction Cardiac Repair via Targeting PHD2”的研究论文，该研究发现β-羟基丁酸通过靶向PHD2促进心肌梗死后心脏修复。

研究结果表明，12周的CR通过增强新血管形成显著挽救了梗死后心脏功能。铬显著增加循环和心脏酮体，包括β-OHB和乙酰乙酸。研究发现β-OHB而不是乙酰乙酸选择性靶向巨噬细胞，刺激梗死周围区域VEGF(血管内皮生长因子)的产生，从而促进新生血管形成和心脏修复。在机制上，β-OHB结合并诱导赖氨酸239和385位的PHD2的赖氨酸β-羟丁酰化，从而阻断其在HIF-1α(低氧诱导因子1α)羟基化中的功能，并导致HIF1α依赖性VEGF转录和分泌增强。更重要的是，巨噬细胞中特定的PHD2 lys239和lys385突变消除了外源性β-OHB对小鼠心肌梗死的预防作用。这些数据揭示了赖氨酸β-羟丁酰化对PHD2的新调节，并证明了β-OHB/PHD2在心脏缺血后有效加速新血管形成和保护心脏功能方面的有希望的治疗作用。

由潜在的冠状动脉疾病引起的心肌梗死(MI)是世界范围内死亡的主要原因。尽管出现了新的治疗策略来减轻急性心肌梗死期间的初始心脏损伤，但目前仍无法预防随后的心室扩张和心力衰竭。一系列分子和细胞事件，如凋亡、坏死、炎症、新血管形成或成纤维细胞增殖和瘢痕形成，汇聚起来重塑心脏。因此，确定修复梗死心肌的新靶点，最终旨在减少心力衰竭和巨大的死亡率，是一项重大挑战。

流行病学研究表明，超重和肥胖与急性心肌梗死独立相关。此外，研究显示，肥胖的小鼠心肌梗死后的预后比瘦小鼠更差，体重减轻可以减轻心肌梗死诱导后的缺血性损伤。包括热量限制(CR)在内的饮食干预已被证明可以抵消一些心血管风险，如高血压、糖尿病和肥胖，已知这些风险会促进心肌梗死的进展。然而，在体重减轻的情况下，CR是否以及如何参与缓解心肌梗死后的心脏修复仍然知之甚少。

机理模式图（图源自Circulation Research）

铬诱导新陈代谢从碳水化合物向脂肪酸氧化和酮生成转移。在铬的情况下，酮体β-羟基丁酸(β-OHB)和乙酰乙酸(AcAc)在肝脏中产生，并作为哺乳动物心脏、大脑和骨骼肌的替代能源。有趣的是，β-OHB的作用超出了其作为能量底物的功能。β-OHB是一种内源性和特异性I类HDAC(组蛋白去乙酰化酶)抑制剂。此外，β-OHB本身可以通过赖氨酸β-羟丁酰化在翻译后水平修饰蛋白质。最近，据报道，β-OHB作为禁食燃料和禁食信号，可以控制炎症反应，延长寿命，并为心血管疾病治疗提供各种潜在益处，为改善人类健康提供了希望。

在该研究中，研究人员观察到CR治疗显著增加新血管形成和改善心脏功能。CR显著增加酮水平，尤其是β-OHB水平。心肌梗死后补充β-OHB也具有潜在的心脏保护作用。值得注意的是，β-OHB靶向巨噬细胞，并通过PHD2上的赖氨酸β-羟丁酰化导致VEGF表达增加，从而促进梗死周围区域的血管生成。该研究支持限制热量的生活方式对预防急性心肌梗死的益处，并表明PHD2的β-羟丁酰化是治疗心功能不全的一个有希望的分子靶点。这些结果为心脏修复中潜在的代谢治疗模式提供了新的见解。

参考消息：

https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCRESAHA.124.325179