在众多癌基因中，RAS基因家族在人类肿瘤中突变概率最高，RAS突变肿瘤占人类所有恶性肿瘤的三分之一，其中KRAS作为RAS基因家族中的主要亚型，与肺癌、结肠癌和胰腺癌有密切的关系。KRAS基因突变，主要集中在第12，13及61号密码子位置，其中第12号密码子位置的突变占到80%以上，其中KRAS G12C突变占所有KRAS突变的12%，其第12位的甘氨酸突变成半胱氨酸。临床研究显示，KRAS抑制剂Adagrasib和Sotorasib对KRAS G12C肿瘤具有良好的治疗效果，但其耐药性研究尚不充分。

近日研究人员采集了Adagrasib单一疗法治疗的 KRASG12C突变肿瘤患者肿瘤组织样本，进行基因组和组织学分析，通过细胞实验研究KRAS G12C 抑制剂耐药性突变。

共有38名患者参与研究，其中27名非小细胞肺癌患者，10名结直肠癌患者，1名阑尾癌患者。在17名患者（队列的45%）中检测到疑似adagrasib耐药突变，其中7名患者（队列的18%）具有多重一致性。获得性KRAS改变包括：G12D/R/V/W、G13D、Q61H、R68S、H95D/Q/R、Y96C，以及KRASG12C 等位基因的高水平扩增。获得性旁路机制包括MET放大；NRAS、BRAF、MAP2K1和RET的激活突变；致癌融合，包括ALK、RET、BRAF、RAF1、FGFR3；NF1和PTEN功能缺失突变。在9例肺腺癌患者中，有2例观察到鳞状细胞癌组织学转变，未发现任何其他耐药机制。

Adagrasib治疗后获得性耐药机制

KRASG12C抑制剂耐药机制包含基因组和组织学机制，临床上需采用新的治疗策略来延缓和克服KRAS抑制剂耐药性。

原始出处：

Mark M. Awad et al. Acquired Resistance to KRASG12C Inhibition in Cancer. N Engl J Med，June 24，2021.