肿瘤的内科治疗永远离不开化疗和靶向药物两种方案。细胞毒性化疗药物作为最传统的抗肿瘤治疗方案，目前仍是绝大多数肿瘤治疗首选的一线方案。它能强力杀死快速增殖的癌细胞，但也会误伤同样增殖迅速的各类细胞（如胃肠道的上皮、毛囊），其毒副作用始终限制其大剂量的应用。

靶向药物通过蛋白质间结构的识别，能够分辨出肿瘤细胞和正常细胞，因而具有更好的特异性，但其杀死肿瘤的机制不够“简单粗暴”，容易获得耐药。如果能结合靶向药精确识别的特点和细胞毒性药物强效杀瘤的能力，就好像给原子弹装上了精确制导系统，让威力巨大的弹药只在目标范围内爆炸，就能够定点清除癌细胞，减少对正常细胞的损伤。抗体偶联药物的概念就这么应运而生。

抗体偶联药物（Antibody Drug Conjugates，以下简称“ADC”）的设想最早可以追溯到1980年。简单地说，ADC就是单克隆抗体靶向治疗与传统化疗的一种组合，其既具有靶向的高度选择性，又具有化疗的强大杀伤力。

在患者接受ADC治疗之后，ADC将会进入患者的体内循环，一旦ADC的抗体部分特异性地结合到肿瘤细胞表面，肿瘤细胞的细胞膜将会向内凹陷将ADC吞入，这个过程又称为内化；ADC的抗体部分或连接物在细胞内往往会被一些酶类降解，从而将毒素释放出来，释放出的毒素便开始发挥作用，杀伤细胞。

“生物导弹”是如何设计的？

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抗体偶联药物顾名思义，由抗体-偶联（连接物）-药物三部分构成。抗体就相当于导弹的导航系统，负责识别肿瘤细胞，避开正常细胞。细胞毒性药物相当于导弹的核弹头，在进入敌人体内后释放强大的杀伤力。而连接物更为关键，它要保证在巡航期间核弹头紧紧地安装在导弹上，不能半途脱落，误伤友军。

要想精确识别肿瘤细胞，首先要确定肿瘤细胞的特征，即抗体所针对的抗原靶点。肿瘤细胞与正常细胞有许多区别，但就外形而言却非常善于隐藏自我，所以寻找一个能让抗体“看得见”而且“看得清”的靶点就十分重要。

假如用哪吒代表肿瘤细胞，那么孙猴子就代表正常细胞。哪吒的眉心有颗红痣，而悟空的脸上干干净净，这个“痣”就可以作为一个合适的靶点。哪吒的胳膊粗，猴子的胳膊细，如果抗体光靠摸就不好区分，这样的靶点就不好。但是哪吒有三头六臂、甚至更多，孙悟空只有一头两臂，如果抗体见到胳膊就抱上去的话，一定有更大概率识别到哪吒，这样的靶点也是合适的。

说完了导航系统，再说说偶联这根绳子。别看它仅仅起到连接的作用，一旦在血液中连接物不稳定而大量分解，将直接导致药物的失败。太结实的绳子也有它的问题，在进入细胞内之后，还把药物和抗体绑在一起，就会容易干扰药物杀死癌细胞的作用。因此，选择强度适中、甚至在细胞内外不同条件下能够变化的绳子也至关重要。

而真正出工出力的大杀器——细胞毒药物，与传统化疗药物的原理差不多，大体上包括造成DNA损伤和微管功能障碍两大类。但由于真正能进入细胞的药物量很少，相当于费了九牛二虎之力，才成功让两人的特工小队深入敌后进行斩首行动，因此ADC中的药物必须具有高效和高灵敏的杀伤作用。

ADC发展渐入佳境

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Mylotarg是全球第一个上市的ADC，凭借26%的应答率在2000年5月17日被FDA加速批准上市，用于治疗首次复发、60岁以上、表达CD33、不适合细胞毒化疗的急性髓性白血病（AML）患者。但在上市后的初期研究就显示，Mylotarg会引起严重的致命性肝损伤，且并未表现出明显的生存获益。辉瑞公司在2010年6月主动将其撤市，在调整了剂量，补充了更多数据后，该药物于2017年重新获批上市。“涅槃重生”的Mylotarg不但可以用于成人，也是首款可用于儿童AML患者的药物。目前AML患者的治疗需求远远得不到满足，尽管Mylotarg被标有黑框警告，FDA对这一药物的批准是建立在其获益大于风险的考虑之上。

在Mylotarg上市之后，陆续也有多款ADC被FDA批准。武田/Seattle Genetics联合开发的Adcetris在2011年被FDA批准用于治疗霍奇金淋巴瘤；罗氏的Kadcyla在2013年获得FDA批准，用于治疗HER2+乳腺癌；惠氏/辉瑞的Besponsa于2017年8月被FDA批准，用于单药治疗复发或难治性的CD22+成人B细胞前驱急性淋巴细胞白血病（ALL）。

2021年4月23日，瓴路药业引进的ADC药物Zynlonta（loncastuximab tesirine）在经过5年的临床试验后即获得FDA的加速批准，用于治疗复发性或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤。Zynlonta是FDA批准的第11款ADC药物。

ADC是完美的选择吗？

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抗体偶联药物正如携带有核弹头的精确制导导弹，威力巨大且打击精准。一个理想的ADC可以准确地识别肿瘤细胞，而不去打扰正常细胞；在进入细胞内部后再释放足够的细胞毒性药物，杀死肿瘤细胞。因而在理想状况下我们可以使用更大剂量的药物去攻击患者体内的肿瘤，同时还不引起全身使用化疗药物时所引起的不良反应。同时这种直接“毒”死细胞的方式，也比靶向治疗和免疫治疗更加强力。但这一切美好的结局都建立在“理想”之上。在研发和应用ADC的过程中，科学家面临着众多挑战。最早上市的Mylotarg引起了致死性的肝毒性，原因是其不稳定的连接物在识别肿瘤细胞前分解，释放了细胞毒性药物，进而损伤正常的肝细胞，引起肝衰竭。这些药物并没有随我们想象的那样指向了“肿瘤细胞”，而是误伤了周围的吃瓜群众，因此我们称之为“脱靶效应”（off-target effect）。在包括靶向治疗和ADC在内的治疗策略中，脱靶效应都是最大的挑战。哪怕连接物一直把炸药紧紧地捆在导航系统上，但我们的导航系统出了问题，也会导致脱靶效应。如果所选择的靶标在肿瘤细胞上表达不够多，或者不能区分肿瘤细胞和正常细胞，都会导致抗体不能准确地识别癌细胞，这份威力巨大的快递就被送到了无辜的隔壁老王家里了。正是由于脱靶效应的存在，对于ADC的剂量也有着严格的限制。太小的剂量不能杀死足够的肿瘤细胞，而大剂量引起的毒副作用会威胁患者的生命安全。Mylotarg也是在反复调整剂量和方案后才得以涅槃重生。目前全球有超过五十个关于ADC的临床试验，而上市的药物却屈指可数。

与单抗药物类似的是，ADC目前的适应症大多集中在造血系统恶性肿瘤。大部分临床试验和获批药物都针对淋巴瘤和白血病，而实体瘤中仅有乳腺癌有药物上市。这与实体肿瘤复杂的肿瘤微环境与细胞表面靶标的多样性有关。期待着未来能有更多针对实体瘤的ADC药物上市，造福更广大的癌症患者。（内容由北京协和医学院「协和八」审核）

参考文献：

[1]Dan N, Setua S, Kashyap VK, Khan S, Jaggi M, Yallapu MM, Chauhan SC. Antibody-Drug Conjugates for Cancer Therapy: Chemistry to Clinical Implications.Pharmaceuticals. 2018; 11(2):32.https://doi.org/10.3390/ph11020032

[2]Nejadmoghaddam, Mohammad-Reza et al. “Antibody-Drug Conjugates: Possibilities and Challenges.”Avicenna journal of medical biotechnologyvol. 11,1 (2019): 3-23.