文：依然

帕金森（Parkinson’s disease，PD）是一种神经系统疾病，会导致运动症状，例如震颤、僵硬和行走困难，以及包括抑郁和痴呆症在内的非运动症状。虽然无法治愈，但早期诊断和治疗可以提高患者的生活质量，缓解症状，延长生存期。然而，早期症状却难以察觉，因此一旦出现肢体震颤、认知障碍等症状，病情一般已经发展到了难以治疗的晚期阶段。

PD作为一种神经系统疾病，需要患者的临床体征、超声检查以及神经电生理检查等才可以确诊。几年前，科学家发现一位名叫Joy Milne的女性可以从神经退行性疾病的患者身上可以“嗅出”帕金森病，一度成为公众关注焦点。从那时起，研究人员一直试图制造一种可以通过人体皮肤散发的气味来诊断帕金森的设备。

近日，来自浙江大学等研究机构在国际知名期刊ACS Omega上发表了题为“Artificial Intelligent Olfactory System for the Diagnosis of Parkinson’s Disease”的研究成果（图1），研究人员开发了一种便携式人工智能嗅觉（Artificial Intelligent Olfactory, AIO）系统，或称“电子鼻”，这种系统可通过皮肤散发的气味诊断受试者是否患有帕金森病。

研究人员发现帕金森氏症患者会分泌更多的皮脂（一种由皮肤皮脂腺产生的油性蜡状物质），同时帕金森病也会促使身体中酵母、某些酶和激素的增加，这些物质结合在一起就会产生某种特定气味。尽管像Milne这样的“超级嗅觉者”非常罕见，但研究人员已经使用气相色谱-质谱法（GC-MS）分析了PD患者皮脂中具有气味的化合物，鉴于仪器体积庞大、处理速度慢且价格昂贵，研究人员希望尽快开发一种快速、易用、便携且廉价的气相色谱（Gas chromatography，GC）系统，通过气味诊断帕金森，使其适用于医疗单位快速检测。

研究人员将GC与表面声波传感器和嵌入式机器学习（ML）算法相结合，建立了用于通过气味诊断帕金森的人工智能嗅觉系统（图2）。该研究团队共征集了63位受试人员，其中包括31名帕金森病患者和32名健康受试者（对照组），通过用纱布擦拭参与者的上背部，收集用于做研究的皮脂样本。研究人员进一步用电子鼻分析了纱布中散发出的挥发性有机物，发现三种气味化合物辛醛、乙酸己酯和紫苏醛在两组之间存在显著差异，然后利用这些化合物建立了帕金森诊断模型。

图2 人工智能嗅觉系统（图源：ACS Omega）

接下来，研究人员利用该模型分析了另外12名PD患者和12名健康对照者（验证集）的皮脂，发现预测PD的准确率为70.8%（仅仅基于用于建模的三种化合物的识别）。当使用该模型识别真正PD患者时，其敏感性高达91.7%，但其特异性仅为50%，表明假阳性率很高。这是由于当患者皮脂中其它干扰化合物的保留时间与以上三种生物标志物的保留时间相同时，AIO系统会默认为上述三种化合物，从而出现假阳性。

研究人员表示，在电子鼻准备好用于临床之前，团队还需要进行更多的实验以提高模型的准确率。期望以后各种普通诊所和医疗单位能够使用这种小型的、便捷式的设备对PD患者进行检测。

▼ 帕金森病药物治疗现状

帕金森病的治疗关键在于改善症状的同时控制并发症，目前尚无完全治愈方法，但利用综合治疗手段能够改善症状，延缓疾病进展，显著提高患者的工作能力和生活质量。其中药物治疗作为主要的治疗手段，其策略主要是解决多巴胺（Dopamine，DA）能神经元丢失引起的DA减少及相应功能丧失的问题，在帕金森的全程治疗中发挥着举足轻重的作用。

在帕金森出现早期，药物治疗疗效显著且持久，患者仿佛又回到健康的状态，这个时期被称为“蜜月期”，一般可维持3~5年。但随着病程的进展，蜜月期消退，运动并发症会逐渐出现，一个是“剂末现象”，也就是药物使用的末端出现症状加重，是药效时间缩短的表现；另一个是“异动症”，患者会在大剂量使用左旋多巴制剂后出现肢体或头颈部不自主扭动，一般在药物起效最高峰出现。

目前临床上有多种可以改善 PD 症状的药物，包括复方左旋多巴、多巴胺受体激动剂（DAs）、单胺氧化酶 B 型抑制剂（MAOBI）、儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂（COMTI）、抗胆碱能药、金刚烷胺等（表1）。

表1 目前帕金森病治疗药物

数据来源：[3]｜制表：生物探索编辑团队

由此可见，帕金森治疗药物众多，每一类药物都有其的优劣势，在临床选择药物时应充分考虑到以患者为中心，根据患者的个人情况，如年龄、症状表现、疾病严重程度、共患病、经济承受能力和药物不良反应等进行药物选择和调整。

药物治疗的目标是改善帕金森运动和非运动症状，提高生活质量的同时避免药物治疗带来的副作用，达到治疗作用和副作用之间的平衡点，这在病程早期比较容易实现，但到了中晚期随着患者服用的药物种类增多和剂量增加，处理起来确实比较复杂和困难。

▼ 全球帕金森病药物研发现状

帕金森病发病的主要机理是脑内α-突触核蛋白异常沉积导致病理改变而产生临床症状，现有药物大多对症治疗，还没有对因治疗药物的上市。尽管现有药物显示出了延缓疾病进展的作用，但目前几乎所有可用的帕金森病治疗本质上均为对症治疗，疾病改善治疗的效果一般。而且经典的抗PD治疗会带来一些如运动并发症的不良反应和耐药性，故临床上仍有大量需求未满足。越来越多的新靶点和新疗法随着对PD了解的深入和技术的进步而涌现出来。

目前正在进行临床试验的帕金森病治疗药物有156项，其中，对症治疗相关的研究共计91项（58.3%），疾病修饰治疗相关的研究共计65项（41.7%）。156项研究中，处于临床 I期的有54项（34.6%），临床 II期的有73项（46.8%），临床III期的有29项（18.6%）（图3）。

图3 帕金森病治疗药物临床在研状态（数据来源：[4]｜制图：生物探索编辑团队）

按照治疗药物类别分类，研究主要集中在多巴胺能症状缓解药物、非多巴胺能症状缓解药物、GLP-1受体激动剂、靶向α-突触核蛋白靶点药物以及基因疗法/干细胞疗法等（图4）。

图4 全球在研帕金森治疗药物（图源：[4]）

近年来，随着生命科学技术的发展，无论是对帕金森的认识还是诊疗方法都有了很大进步。另外帕金森研究的势头仍在继续，现在有广泛的疗法正在进行临床试验，也许前路漫漫，但未来总会有一些新作用机制、新靶点药物上市，为深受疾病困扰的患者带来治疗希望。我们期待未来有越来越多的新药进入临床，进一步丰富PD患者的治疗选择。

题图来源：Shutterstock，仅用于学术交流

参考资料：

[1]Fu W, Xu LX, Yu QW, et al. Artificial Intelligent Olfactory System for the Diagnosis of Parkinson's Disease. ACS Omega. 2022 Jan 26;7(5):4001-4010.doi: 10.1021/acsomega.1c05060. PMID: 35155895; PMCID: PMC8829950.

[2]陈生弟教授谈帕金森病的诊疗现状和最新进展。https://xw.qq.com/cmsid/20210412A09HUR00

[3]中国帕金森病治疗指南(第四版)[J]. 中华神经科杂志，2020，53(12)：973-986.

[4]McFarthing K, Rafaloff G, Baptista MAS, et al. Parkinson's Disease Drug Therapies in the Clinical Trial Pipeline: 2021 Update. J Parkinsons Dis. 2021;11(3):891-903. doi: 10.3233/JPD-219006. PMID: 34151864; PMCID: PMC8461678.