LR一线治疗MCL

新诊断套细胞淋巴瘤（MCL）的传统治疗为免疫化疗，但许多 MCL 患者年龄较大或存在显著合并症，导致无法耐受强化治疗，而其他患者可能存在对化疗耐药的高危突变，因此需要疗效和毒性特征不同于常规化疗的有效治疗，尤其是在一线治疗环境中。

2011年梅耶癌症中心Jia Ruan教授等启动了一项多中心2期研究，以评估来那度胺联合利妥昔单抗 (LR) 作为既往未经治疗的 MCL 患者的诱导和维持治疗的疗效和安全性，该研究是MCL一线治疗中首次发表的无化疗方案。2015年发表于新英格兰医学杂志的中位随访30个月分析显示，LR治疗有效，ORR为92%，CR为64%。耐受性适中，患者报告治疗后 QoL 改善。5年随访时LR方案显示持久缓解，5年 PFS 为64%，5年 OS 为77%；中位随访64个月时尚未达到中位PFS，9例 CR 患者的 MRD 评估显示其中8例已达到 MRD 阴性状态。

自从该无化疗方案报道之后，初治MCL中有多项无化疗报道，例如伊布替尼+利妥昔单抗、伊布替尼+维奈克拉+奥妥珠单抗等，均获得较高的ORR和CR率且安全性可耐受。但它们随访时间有限。然而总的来说，这些数据表明无化疗方案可替代标准化疗，并强调了无化疗治疗初治 MCL 患者的潜力。

《Blood Advances》近日报道了IR研究的9年随访结果，也分析了COVID-19对研究的影响。

要点

1、LR初始治疗 MCL 提供可持久的疗效，9年无进展生存率和总生存率分别为51%和66%。

2、LR二联长期维持治疗是可行和安全的，副作用可控。

研究结果

该多中心、单臂、开放标签2期研究包含诱导期和维持期，纳入可测量、经组织学证实、未经治疗的MCL患者，还应为低至中危MIPI或伴化疗禁忌症的高危 MIPI。在诱导期，来那度胺在28天周期的前21天以每日20mg 给药，持续12个周期，在第一个周期后根据耐受情况将剂量递增至每25mg。维持治疗期，来那度胺剂量减至每日15 mg。对于肌酐清除率在 30-60 mL/min 之间的患者，来那度胺的剂量调整为每日10 mg（诱导）和每日5 mg（维持）。在第一周期的4周期间，利妥昔单抗以 375 mg/m² 的剂量每周给药一次，然后每隔一个周期给药一次，包括维持治疗期间。如果CT显示临床缓解，患者可选择在3年后停止治疗。

患者特征和分布

共纳入38例患者，为典型初治MCL患者特征，包括中位年龄65岁、晚期和 MIPI 评分在低、中和高危之间均匀分布。在 Ki67 可评价的87%患者中，21%为Ki67>30%，无多形性或母细胞样组织学。2例患者退出研究，由于肿瘤燃瘤（flare）在缓解评估前无法评估；这2例患者最终在其他治疗方案后死于淋巴瘤。

在36例缓解可评估患者中，33例完成了诱导治疗期，并开始来那度胺和利妥昔单抗维持治疗（图1）。共有15例患者发生疾病进展：3例原发难治患者发生在诱导治疗期间，12例发生在初始缓解后的维持治疗期间。在维持治疗期间发生进展的患者中，6例获得初始CR，PFS分别为18、38、39、49、72和85个月；6例获得初始PR，在14、25、28、43、44和92个月时发生进展。

目前12例可评估患者死亡，7例死于淋巴瘤进展（包括1例在完成3年研究治疗后49个月复发），5例死于非淋巴瘤原因，包括心力衰竭、西尼罗河病毒感染、胰腺癌和 COVID-19 肺炎。

中位随访103个月，17例可评估患者仍处于缓解状态。在这些缓解患者中，7例患者继续接受研究治疗，包括5例接受利妥昔单抗维持治疗，1例接受来那度胺单药治疗，1例接受 LR 治疗（图2），而10例患者中止研究治疗（图2和表1）

疗效

LR 联合治疗产生了极好的缓解率。最终分析时中位 PFS 为9年（图3），17例保持缓解，包括17例超过6年、15例超过7年、11例超过8年和6例超过9年。估计7年和9年 PFS 率分别为61%和51%，7年和9年 OS 率估计分别为76%和66%（图3和图4）。在维持治疗期间，12例完全缓解患者中止研究治疗，其中10例患者维持持久缓解（表1）。MIPI 评分与缓解或 PFS 均无关（图3）；但高危 MIPI 与不太有利的总生存期相关 (p=0.03)（图4）。Ki67>30%对 PFS 或 OS 均无影响。

毒性

在维持治疗期间对接受长期治疗的患者进行了密切监测（表2）。与诱导治疗期间相比，≥3级血液学毒性（包括中性粒细胞减少症 [42%]、贫血 [3%] 和血小板减少症 [5%]）的发生率和严重程度均较低；2例患者发生发热性中性粒细胞减少 (5%)，在静脉注射抗生素和粒细胞集落刺激因子治疗后消退。感染多为1-2级，表现为上呼吸道感染 (URI，50%)、尿路感染 (UTI，21%)、鼻窦炎 (16%)、蜂窝织炎 (16%)。13%发生肺炎，其中2例需要住院治疗 (5%)。

维持治疗期间≥3级非血液学毒性非常少，1例患者发生3级 AST 和 ALT 升高，1例 URI 需要住院治疗。维持治疗期间发生1级和2级神经病变的患者 (29%) 多于诱导治疗期间 (8%)。

第二原发恶性肿瘤

共有8例患者 (21%) 报告第二原发恶性肿瘤。2例患者 (5%) 发生侵袭性全身恶性肿瘤：1例患者在治疗20个月后发生 Merkel 细胞癌（也发生原位黑色素瘤），另1例患者在治疗12个月后发生胰腺癌；2例患者均死于继发性恶性肿瘤。其余病例为接受局部皮肤治疗的非侵袭性皮肤肿瘤，无需中断研究。

治疗调整

诱导期间肾功能正常患者的来那度胺中位剂量为20mg，其中42%需要将剂量从 20mg 降低，35%的患者因耐受从 20mg 递增至25mg。3例患者在完成诱导治疗后因不良事件停止来那度胺治疗，然后开始维持治疗。70%的患者在维持治疗期内需要将剂量从 15 mg 减量，中位维持剂量为10mg。在当前随访时，7例患者仍在接受治疗，包括5例利妥昔单抗单药治疗、1例来那度胺单药治疗和1例来那度胺和利妥昔单抗联合治疗。

COVID-19大流行的影响

4例患者在研究期间发生 COVID-19 感染（表2）。1例患者住院并死于 COVID 感染，另外3例患者发生COVID但不需要住院；1例患者在2021年2月和12月发生2次COVID感染。所有4例初始感染均发生在患者接种疫苗前。所有患者在活动性感染期间均暂停治疗。3例患者在2020年3月暂停利妥昔单抗作为预防措施治疗，其中1例患者在2020年5月恢复利妥昔单抗维持治疗，而另外2例患者永久停药。

总结

该研究是MCL中报道的首个无化疗研究，旨在评估利妥昔单抗和来那度胺一线治疗 MCL 的疗效，以提供一线免疫化疗的替代方案。在本研究的扩展9年随访中，可以证明来那度胺联合利妥昔单抗 (LR) 一线治疗 MCL 相对于常规免疫化疗可产生高缓解率 (ORR 91.7%，CR 46.2%) 和持久缓解（9年PFS 51.3%，9年OS 65.8%）。还发现来那度胺和利妥昔单抗诱导和维持治疗均可行且有效。此外重要的是，在17例缓解患者中，10例在治疗中止后维持了持久缓解。维持治疗期间的血液学不良事件包括无症状的3级或4级血细胞减少症（42%中性粒细胞减少症、5%血小板减少症、3%贫血）和大部分在门诊治疗的1-2级感染（50%上呼吸道感染、21%尿路感染、16%鼻窦炎、16%蜂窝织炎、13%肺炎、5%需要住院）。维持治疗期间发生1级和2级神经病变的患者 (29%) 多于诱导治疗期间 (8%)。21%的患者发生继发性恶性肿瘤，包括5%的侵袭性恶性肿瘤，而其余为接受局部皮肤导向治疗的非侵袭性皮肤癌。2例患者在 COVID-19 大流行期间因担心免疫抑制而永久停止治疗。

高缓解率和持久缓解证明了来那度胺+利妥昔单抗一线治疗的疗效，长期安全性也适合在方便门诊治疗，支持该方案作为既往未经治疗的 MCL 的新方法。

参考文献

Yamshon S,et al. Nine-year Follow-up of Lenalidomide Plus Rituximab as Initial Treatment for Mantle Cell Lymphoma.Blood Adv . 2023 Sep 8;bloodadvances.2023010606. doi: 10.1182/bloodadvances.2023010606.