研究背景：全基因组关联研究（GWAS）表明，LRP1（低密度脂蛋白受体相关蛋白1）基因位点中的常见遗传变异与多种血管疾病和相关特征的风险有关。然而，潜在的生物学机制仍不清楚。

研究方法：通过精细定位分析，包括贝叶斯共定位，确定最可能的致病变异。利用CRISPR-Cas9对人类诱导多能干细胞进行基因编辑，删除或修改候选增强子区域，并生成LRP1敲除细胞系。这些细胞通过中胚层谱系分化为平滑肌细胞。使用荧光素酶报告基因检测、转录因子敲低和染色质免疫共沉淀（ChIP）来评估转录调控。通过细胞实验、大规模RNA测序和质谱分析来评估细胞表型的变化。

研究结果：多特征共定位分析显示rs11172113是与纤维肌发育不良、偏头痛、脉压和肺功能特征相关的LRP1最可能的致病变异。我们发现rs11172113-T等位基因与更高的LRP1表达相关。通过诱导多能干细胞来源的平滑肌细胞的基因组删除实验，支持rs11172113位于调控LRP1表达的增强子区域。我们发现转录因子MECP2（甲基CpG结合蛋白2）和SNAIL通过等位基因特异性机制抑制LRP1表达，涉及SNAIL与疾病风险等位基因的相互作用。LRP1敲除导致诱导多能干细胞来源的平滑肌细胞增殖和迁移能力下降。差异表达基因富集于含有胶原的细胞外基质、结缔组织发育和肺发育。LRP1敲除以及rs11172113增强子删除显示TGF-β（转化生长因子β）信号通路的增强，表现为SMAD2/3的磷酸化水平升高。脱细胞提取物的蛋白质成分分析显示部分细胞外基质重塑，涉及已知与LRP1结合并参与血管完整性的配体CYR61的分泌增加，以及与细胞外基质维持相关并与LRP1相互作用的TIMP3的分泌增加。

研究结论：我们的研究结果支持由内皮-间质转化调节因子SNAIL介导的等位基因特异性LRP1基因抑制。我们提出，平滑肌细胞中LRP1表达的降低通过TGF-β信号通路增强的细胞外基质重塑，可能是该多效性基因位点与血管疾病相关的潜在机制。

 

 

参考文献：

Liu L, Henry J, Liu Y, Jouve C, Hulot JS, Georges A, Bouatia-Naji N. LRP1 Repression by SNAIL Results in ECM Remodeling in Genetic Risk for Vascular Diseases. Circ Res. 2024 Oct 2. doi: 10.1161/CIRCRESAHA.124.325269. Epub ahead of print. PMID: 39355906.