摘 要 对SLC25A13基因纯合变异引起以痫性发作为表现的成人起病的瓜氨酸血症Ⅱ型（adult-onset typeⅡcitrullinemia，CTLN2）1例进行回顾性分析。患者，男，28岁，反复四肢抽搐4年余，再发加重2个月，平素喜食花生及肉类。头颅MRI检查未见异常，予抗癫痫治疗效果不佳，进一步查血转氨酶、血氨和瓜氨酸升高，基因检测显示SLC25A13基因c.851_854del纯合致病突变，诊断为CTLN2，予高蛋白、高脂肪、低糖饮食和精氨酸治疗，随访半年无痫性发作。对反复痫性发作伴有特殊饮食嗜好者应注意CTLN2可能，基因检测对CTLN2的诊断具有重要作用，可为临床诊治提供依据。

关键词 

瓜氨酸血症；高氨血症；痫性发作；希特林蛋白；尿素循环障碍；基因突变；SLC25A13基因

成人起病的瓜氨酸血症Ⅱ型（adult-onset type II citrullinemia，CTLN2）是由编码希特林蛋白（Citrin protein）的SLC25A13基因突变所致的罕见常染色体隐性遗传性疾病。该基因突变导致希特林蛋白结构和功能发生改变，引起血氨和血瓜氨酸升高、尿素循环障碍而出现相关的临床表现或神经精神症状^[1]，易被误诊为胰腺炎、脂肪肝、高脂血症、癫痫、精神分裂症、抑郁症等。现回顾分析1例CTLN2患者的临床表现及致病基因，以提高对本病的认识，避免误诊和漏诊。

1 临床资料

患者，男，28岁，因“反复四肢抽搐4年余，再发伴加重2月”于2023年6月12日再次入住我院。患者于4年前出现痫性发作，表现为四肢抽搐，于外院诊断“癫痫”并予以抗癫痫及对症治疗后病情好转（具体不详），平素服用丙戊酸钠抗癫痫治疗，但每月仍发作2~3次。2021年5月曾因“反复四肢抽搐”入住我院，当时测得血氨42 μmol/L（参考值9~47 μmol/L），谷草转氨酶17 U/L（参考值15~40 U/L），谷丙转氨酶14 U/L（参考值9~50 U/L），头颅MRI未见明显异常（图1A），调整丙戊酸钠剂量及对症治疗后好转出院。本次因入院前2周精神受刺激后再次出现痫性发作，于当地医院静脉泵入“丙戊酸钠”抗癫痫治疗，发作未能缓解而转至我院。患者平素喜食花生及肉类；顺产，5岁才能独立行走，学习成绩差，小学毕业后在家随父母干农活，无固定收入；有一姐，体健，父母非近亲结婚，其父体型消瘦，中等身高，小学文化，家庭为农村特困户。入院查体：昏睡，体型消瘦，对光反射灵敏，肌力、肌张力检查不合作，病理征及脑膜刺激征阴性。入院时查血氨228 μmol/L，血红蛋白浓度85 g/L（参考值130~175 g/L），红细胞压积0.249（参考值0.4~0.5），总胆固醇3.79 mmo/L（参考值3.60~5.69mmo/L），甘油三酯2.48 mmo/L（参考值0.33~1.70 mmo/L），谷草转氨酶59 U/L，谷丙转氨酶25 U/L，白蛋白30.7 g/L（参考值35~50 g/L），空腹血糖、凝血四项、尿酸、肾功能、电解质、糖化血红蛋白、乙肝两对半、免疫四项、甲状腺功能未见异常。肝、胆、脾、胰、双肾彩超未见异常声像。复查头颅MRI仍未见明显异常（图1B）。视频脑电图：双侧大脑半球广泛阵发性慢波，视频可见伴有多次痫性发作。因血氨升高明显，将丙戊酸改为卡马西平抗癫痫治疗，并加强降血氨治疗，复查血氨下降至50 μmol/L，无再出现痫性发作，能简单对答。复测丙戊酸浓度降至2.3 μg/mL（参考值50~100 μg/mL），6月15日再次出现痫性发作，复测血氨又升高到162 μmol/L。进一步查尿有机酸无异常，血瓜氨酸明显升高，为193.66 μmol/L（参考值5.50~45.00 μmol/L），基因检测显示SLC25A13基因的c.851_854del纯合致病突变（图2A），根据美国医学遗传学和基因组学学会序列变异解释指南，判定该位点为致病变异（PVS1+PM2+PM3-Supporting），其父亲携带SLC25A13基因c.851_854del突变（见图2B）。结合患者临床表现，诊断“CTLN2”。予高蛋白、高脂肪、低糖饮食和精氨酸口服，血氨逐渐下降，病情控制后出院。出院后继续限制饮食、服用精氨酸降血氨治疗，半年随访期间无痫性发作。

2 讨论

CTLN2在亚洲、北美和欧洲均有报道，是一种泛种族疾病。本病为SLC25A13基因c.851_854del纯合致病突变所致的罕见病^[2]。SLC25A13基因突变导致希特林蛋白结构和功能发生改变，引起尿素循环障碍、核苷酸及蛋白合成受限，影响苹果酸-柠檬酸穿梭，促使乙酰辅酶A在细胞质中蓄积，促进脂肪酸合成和肝脏脂肪生成，导致高氨血症、高瓜氨酸血症、低蛋白血症、高脂血症和脂肪肝^[3]。本例患者的瓜氨酸和血氨明显升高，与文献报道一致^[4]。但值得注意的是本例患者的血浆白蛋白仅轻度降低，甘油三酯仅轻度升高，呈现不对称性改变，这可能与患者家里极为贫困，长期素食、缺乏肉类食品有关。可见，CTLN2的临床表现可能一定程度上受外界因素的影响，有时并不会同时出现脂肪肝、高脂血症以及神经精神症状，值得警惕，避免漏诊和误诊。

CTLN2初始症状多由于摄入酒精、糖类、药物、手术应激引发。对于本患者，丙戊酸很可能是CTLN2发生神经系统症状的触发因素，静脉使用丙戊酸导致严重的神经系统症状，考虑可能存在丙戊酸盐诱导的高氨血症性脑病^[5]。本例患者肝功能、凝血功能、腹部彩超检查均未见明显异常，停用丙戊酸后血氨仍反复升高，最后通过血、尿有机酸和基因检测诊断为CTLN2。这提示对于发作性神经精神症状伴有血氨异常升高的患者，需警惕CTLN2的可能，需要进一步检查明确。

本例患者首次于我院住院时查血脂、血氨、肝功能和头颅MRI均正常，但遗漏了“喜食花生和肉类”这一重要线索，未能行进一步的检查以及时诊断CTLN2，再次入院时发现血氨异常升高和波动才引起警觉并最终诊断。该病例提示CTLN2患者临床症状的出现可能要早于常规检验指标的异常，“喜食花生和肉类”这一饮食偏好可能是CTLN2早期仅有的临床表现，仔细地采集病史是发现这些早期表现的关键，值得重视。

有研究认为谷氨酸-一氧化氮-环磷酸鸟苷通路受破坏主要影响大脑的认知功能，而不是器质性结构的病变^[6]。有研究显示CTLN2患者肝移植术前磁共振弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）可见双侧大脑半球高信号，术后随访发现该病灶完全消失^[7]，证实CTLN2患者脑组织损伤主要是代谢功能受损，而脑结构受到的影响并不明显。本例患者在随诊期间间隔4年的头颅MRI（含DWI）检查均未见明显异常，考虑与患者的肝功能处于代偿阶段，肝功能基本保持正常，对高血氨和瓜氨酸仍有较强的代谢能力有关。

CTLN2患者的治疗目前主要是通过限制饮食和服用精氨酸、丙酮酸钠和中链三酰甘油来降低血氨，以改善患者症状。本例患者经过这些方法治疗后，血氨逐渐下降，半年随访期间无痫性发作等，说明该治疗方案是可行的。目前治疗CTLN2最有效的方法是肝移植^[8]，但限于供体及移植费用，大多数患者未能获得该治疗方法。

综上，对于有发作性神经精神症状、有饮食偏好的青中年患者，要考虑CTLN2的可能，应行血氨和血尿有机酸筛查，必要时行基因检测进一步明确，避免误诊和漏诊。目前治疗CTLN2常用的方法是限制饮食、服用精氨酸等综合措施，及早诊治能有效改善预后，提高生活质量。

参考文献：

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【引用格式】刘倩，黄叶青，游荣娇，等.以痫性发作为表现成人起病的瓜氨酸血症Ⅱ型1例[J]. 中国神经精神疾病杂志，2024，50（3）：162-164.

【Cite this article】LIU Q，HUANG Y Q，YOU R J,et al.A case report of type II citrullinemia in an adult with epileptic seizure onset[J]. Chin J Nervous Mental Dis，2024，50(3）：162-164.

DOI：10.3969/j.issn.1002-0152.2024.03.008