延胡索酸水合酶（FH）缺陷型平滑肌瘤是指FH基因胚系或体系突变而发生的肿瘤。罕见，约占子宫平滑肌瘤的1%。

本期，深圳市龙华区人民医院病理科李旻老师将通过2个病例为大家详解FH缺陷型子宫平滑肌瘤的病理诊断知识。

 病例1

病史介绍：

患者，女，41岁，患者15年前发现子宫肌瘤。1年前开始出现月经量增多，伴大量血块，头晕，乏力。就诊时血红蛋白测定：60g/L

辅助检查：

B超检查：子宫肌层回声不均匀，肌壁间可见多个低回声结节、团块，较大者约82X89X65mm，边界清，形态规则，内部回声不均。

大体所见：

结节样物一堆，16X13X7cm，切面实性灰白质韧编织状，部分区域少许半透明。

镜下形态：

梭形细胞交织状排列，部分区域为栅栏状排列，其中可见大量鹿角状血管及多个水肿性肺泡样区。细胞核仁较为突出，胞质可见大量嗜酸性包涵体。

图1 4x 平滑肌瘤组织内可见大量鹿角状血管。

图2 4x 细胞栅栏状排列区及鹿角状血管。

图3 10x 肺泡样水肿区。

图4 10x 肺泡样水肿区

图5 40x 肿瘤细胞可见小核仁，胞质呈纤丝状，内有大量嗜酸性包涵体。

免疫组化结果：

FH (-)

图6 FH标记

病理诊断：

（子宫结节）平滑肌瘤。形态及免疫组化符合延胡索酸酶（FH）缺陷型平滑肌瘤。建议进一步检测FH基因突变情况并进行相关遗传咨询，同时影像学检查双肾情况排除肿瘤。

 病例2

病史介绍：

患者，女，38岁，患者10年前因多发性子宫肌瘤在我院行腹腔镜手术治疗，4年前超声检查再次发现多发性子宫肌瘤。平素月经量多，每次月经周期约使用夜用卫生巾2包。近3个月感腹胀，要求手术治疗。

辅助检查：

B超检查：子宫切面形态异常，体积增大，包膜不规整，肌层回声不均匀，可见多个低回声团，较大三个分别约为96X92X78mm、80X60X58mm和59X41X40mm，边界清，形态规则，内部回声不均匀。

大体所见：

灰白肿物三个4.8X3.5X3cm至9X8X5cm，切面均为灰白实性质中。

镜下形态：

梭形细胞平行或交织状排列，其中可见大量鹿角状血管及多个肺泡样水肿区。细胞核大小不一，核仁不明显，胞质红染，仅可见少许嗜酸性包涵体。

图7 4x  瘤组织内可见大量鹿角状血管。

图8 4x  扩张的鹿角状血管。

图9 4x 肺水肿样区。

图10 10x 肺泡样水肿区

图11 40x 肿瘤细胞核大小不一，核仁不明显，胞质呈纤丝状。

免疫组化结果：

FH（-），2SC（+）

图12 FH标记

图13 2SC标记

病理诊断：

（子宫结节）平滑肌瘤。形态及免疫组化符合延胡索酸酶（FH）缺陷型平滑肌瘤。建议进一步检测FH基因突变情况并进行相关遗传咨询，同时影像学检查双肾情况排除肿瘤。

 讨论

定义：

延胡索酸水合酶（fumarate hydratase, FH）缺陷型平滑肌瘤是指FH基因胚系或体系突变而发生的肿瘤。

临床特征：

延胡索酸水合酶（FH）缺陷型平滑肌瘤罕见，约占子宫平滑肌瘤的1%。患者失血或临床不适症状较严重，且发病时年龄小，肿瘤多而大。在小于30岁和小于40岁的患者中分别占比4.6%和2.6%。2020年第5版WHO女性生殖器官肿瘤分类首次将之纳入子宫平滑肌瘤亚型，并强调FH基因的胚系或体系突变均可导致FH缺陷型子宫平滑肌瘤，由于二者的病理组织学特征相同，鉴别诊断需要收集肿瘤和外周血/正常组织DNA测序结果。FH胚系突变会导致遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌（HLRCC）相关性肾细胞癌。

影像学：

影像学表现与普通子宫平滑肌瘤无异。

病理学特征：

1.大体特点

肿块大而多，部分切面可见水肿透明区。

2.镜下表现

肿瘤间质往往具有丰富的鹿角状血管，存在肺泡样水肿区。可见散在奇异性核，有时卵圆形核呈链状排列，可见显著的嗜酸性核仁伴核仁周空晕。胞质呈明显的纤丝状，有时有嗜酸性胞质内包涵体。这些特征并非完全特异性，也可在普通型平滑肌瘤、富于细胞性平滑肌瘤及伴奇异性核的平滑肌瘤中存在。

3.FH致瘤机制

FH作为三羧酸循环的关键酶之一，其可催化延胡索酸酶向苹果酸转化，FH基因突变导致其蛋白质功能丧失，机体内延胡索酸堆积，延胡索酸下调抑癌基因如P53、RB等表达，从而促进肿瘤发生。FH缺乏导致肿瘤细胞及组织内延胡索酸高水平累积，引起细胞内蛋白质琥珀酸盐异常，将半胱氨酸残基修饰为2-琥珀酰半胱氨酸（2SC）。因此，2SC免疫组化弥漫阳性是FH基因突变引发FH蛋白功能缺陷的继发结果。

4.免疫表型

FH基因突变会导致瘤细胞FH蛋白表达丢失，少数情况保留FH染色；2SC表达更具有敏感性和特异性。

5.分子遗传学

HLRCC是一种常染色体显性遗传性家族性疾病，与FH胚系基因突变相关，主要表现为多发性皮肤平滑肌瘤、多发性子宫平滑肌瘤和肾细胞癌。70%-80%的患者会在30岁左右发生皮肤平滑肌瘤和子宫平滑肌，15%-20%在40岁以后出现恶性度高、侵袭性强的II型乳头状肾细胞癌。皮肤和子宫的平滑肌瘤被认为是HLRCC患者的前哨肿瘤。HLRCC临床上十分罕见，呈家族聚集性，90%-100%家庭成员可受到影响。

6.鉴别诊断：

平滑肌肿瘤：FH缺陷型子宫平滑肌瘤，与普通子宫平滑肌瘤相比，形态学并无明显特异性改变，丰富的鹿角状血管、肺泡样水肿区以及患者发病早，临床症状重可以提示有这种可能。加做免疫组化FH、2SC可以确诊。

7.治疗和预后：

FH缺陷型子宫平滑肌瘤，本身为良性肿瘤，临床处理通常为手术剥除。诊断目的是作为HLRCC前哨肿瘤，筛查有无FH基因胚系突变，做到早预防、早治疗。FH体细胞突变不会增加患者患肾细胞癌的风险。

参考文献：

1.WHO clsssification of tumours. [M].5th ed. Lyon: IARC Press.2020:272-276.

2.Blaustein’s pathology of the female genital track. 7th Edtion.

3.王小熙, 刘岩，...，刘从容. 延胡索酸水合酶缺陷型子宫平滑肌瘤80例临床病理及分子遗传学分析.中华病理学杂志,2023,52(6):574-579.

4.Liu C, Dillon J, Beavis AL, et al. Prevalence of somatic and germline mutations of Fumarate hydratase in uterine leiomyomas from young patients[J].Histopathology, 2020,76(3): 354-365.