背景：肺动脉高压（PH）是一种严重的、可能致命的疾病，其特征在于肺血管的内皮细胞损伤和闭塞性重塑。这一病理过程导致肺血管阻力增加，最终可能导致右心衰竭。在肺动脉高压的发病机制中，溶酶体蛋白酶组织蛋白酶L的作用日益受到关注。组织蛋白酶L能够降解多种重要的分子，从而参与人类的病理生理过程。特别是，BMPR2（骨形态发生蛋白II型受体）的缺乏被认为是肺动脉高压的一个重要病因，这种缺乏可能是由基因突变导致的受体失活或由于溶酶体的过度降解作用。BMPR2的缺乏会激活caspase-3介导的细胞死亡途径，而最近的研究表明，焦亡——一种新型的程序性细胞死亡方式——是由caspase-3依赖的GSDME（gasdermin E）裂解所诱导的。基于这些发现，我们提出了一个假设，即组织蛋白酶L可能通过BMPR2/caspase-3/GSDME轴介导的焦亡过程，促进肺动脉高压的发展。

方法：为了验证这一假设，我们首先检测了肺动脉高压患者肺组织和血浆中组织蛋白酶L的表达水平。接着，我们通过体内实验评估了组织蛋白酶L在肺动脉高压进展和血管重塑中的作用。我们使用了小干扰RNA（siRNA）来沉默组织蛋白酶L的表达，使用了特异性抑制剂来阻断其活性，并且利用慢病毒载体来改变组织蛋白酶L的表达，从而探索其在人类肺动脉内皮细胞功能障碍中的作用机制。

结果：研究发现，在特发性肺动脉高压患者和实验性肺动脉高压模型中，肺动脉内皮细胞中的组织蛋白酶L表达显著升高。通过遗传手段在肺动脉高压大鼠中剔除组织蛋白酶L，我们观察到右心室收缩压的降低、肺血管重塑和右心室肥大的减轻，以及内皮细胞完整性的恢复。进一步的机制研究表明，组织蛋白酶L通过促进caspase-3/GSDME介导的内皮细胞焦亡，同时抑制BMPR2信号通路的活动，从而在肺动脉高压的发病中发挥重要作用。具体来说，组织蛋白酶L通过溶酶体途径降解BMPR2，而恢复BMPR2信号可以预防组织蛋白酶L在肺动脉内皮细胞（PAECs）和实验性肺动脉高压模型中的促焦亡作用。

结论：这些研究结果首次揭示了组织蛋白酶L在肺动脉高压发展中的关键作用。我们的发现表明，组织蛋白酶L通过降解BMPR2，激活caspase-3/GSDME介导的内皮细胞焦亡途径，从而促进了肺动脉高压的进展。这一发现为肺动脉高压的治疗提供了新的靶点，为开发针对组织蛋白酶L的治疗策略提供了理论基础。未来的研究将致力于进一步阐明组织蛋白酶L在肺动脉高压中的作用机制，并探索其在临床治疗中的应用潜力。

原始出处：

Peng Z, Luo XY, Li X, Li Y, Wu Y, Tian Y, Pan B, Petrovic A, Kosanovic D, Schermuly RT, Ruppert C, Günther A, Zhang Z, Qiu C, Li Y, Pu J, Li X, Chen AF. Cathepsin L Promotes Pulmonary Hypertension via BMPR2/GSDME-Mediated Pyroptosis. Hypertension. 2024 Oct 15. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.124.22903. Epub ahead of print. PMID: 39403807.